无主之地3的故事延续了系列前作的世界观和情节架构。许多老朋友悉数回归，更多有意思的新面庞也依次登场。游戏同以前一样从头到尾充斥着黑色幽默，但在严肃起来也不乏对生命、宇宙、以及万事万物的深邃思考。每一个主要人物的刻画都令人印象深刻，担当大反派的两姐弟在癫狂程度上尤其引人注目。